To Left 4 Dead δεν διέθετε κάποια ιδιαίτερη υπόθεση, αφού όλο το παιχνίδι περιστρεφόταν γύρω από την προσπάθεια επιβίωσης μίας τετραμελούς ομάδας επιζώντων (αρχικά άγνωστων μεταξύ τους) οι οποίοι καλούνταν να γλιτώσουν από τα δόντια των μανιασμένων zombies. Oπως λέγεται, οι απέθαντοι δημιουργήθηκαν ύστερα από τη διοχέτευση στην ατμόσφαιρα ενός εξαιρετικά επικίνδυνου βιολογικού ιού, με τους τέσσερις survivors να επιβιώνουν εξαιτίας κάποιας περίεργης ανοσίας που εμφάνισαν σε αυτόν. Το σενάριό του σε καμία περίπτωση δεν διεκδικεί δάφνες πρωτοτυπίας, ακολουθώντας τις νόρμες των zombie-based games. Η έλλειψη σεναρίου, βέβαια, δεν έδειξε να ενοχλεί ιδιαίτερα τους gamers, αφού η κατεύθυνση του παιχνιδιού επικεντρώνεται αποκλειστικά στο multiplayer. Το Left 4 Dead 2 σε σεναριακό επίπεδο δεν αποτελεί εξαίρεση, μόνο που, εν αντιθέσει με το πρώτο μέρος, εδώ υπάρχει μία σεναριακή δομή, αφού οι campaigns στις οποίες διαρθρώνεται η υπόθεσή του ενώνονται μεταξύ τους. Μία επίσης μεγάλη διαφορά είναι ότι αλλάζει η τοποθεσία που εξελίσσονται οι σφαγές των zombies, αλλά και η τετράδα των προσώπων. Στο L4D 2 τα zombies «μεταναστεύουν» στον αμερικανικό νότο, με τις βαλτώδεις εκτάσεις της Νέας Ορλεάνης και της πολιτείας της Georgia και της Louisiana να αποτελούν το νέο πεδίο της αντιπαράθεσης ανάμεσα στην τετραμελή ομάδα των επιζώντων και στους αιμοβόρους νεκροζώντανους. Οπως και στο πρώτο μέρος, έτσι και εδώ υπάρχουν σπονδυλωτά campaigns τα οποία χωρίζονται σε acts, μόνο που αυτή τη φορά το ένα campaign ενώνεται σεναριακά με το άλλο. Το παιχνίδι ξεκινά παρουσιάζοντας τους τέσσερις επιζώντες να βρίσκονται στην πόλη Savannah, στην ταράτσα ενός ξενοδοχείου, και να επιχειρούν να διαφύγουν των zombies που τους καταδιώκουν. Ο δρόμος τους στη συνέχεια θα τους βγάλει σε ένα mall (όχι, δεν πάνε εκεί για να ψωνίσουν), σε ένα εγκαταλελειμμένο πάρκο ψυχαγωγίας (ούτε για να κάνουν τρενάκι), και αμέσως μετά η κακή τους η μοίρα θα τους ρίξει στις ελώδεις εκτάσεις της πολιτείας της Νέας Ορλεάνης. Στη συνέχεια, με τη βοήθεια ενός καπετάνιου, του Vigil, θα επιχειρήσουν να φτάσουν στις ακτές της Νέας Ορλεάνης, μόνο που, όταν τελικά (μετά κόπων και βασάνων) προσεγγίσουν την ομώνυμη πόλη…, ο βομβαρδισμός έχει ήδη ξεκινήσει!

Αφήνοντας την υπόθεση στην άκρη (να δείτε και εσείς κάποια πράγματα), οι τέσσερις νέοι και αταίριαστοι πρωταγωνιστές του Left 4 Dead 2 έρχονται για να αντικαταστήσουν τους Zoe, Francis, Bill και Louis που είδαμε στο πρώτο μέρος, αφού, σύμφωνα με τους developers, με τη μεταφορά του παιχνιδιού στον αμερικανικό νότο ήταν απαραίτητη προϋπόθεση να αλλάξουν και τα πρόσωπα. H ομάδα αυτή τη φορά απαρτίζεται από τον Coach, έναν γιγαντόσωμο πρώην προπονητή του αμερικανικού football, τη Rochelle, ένα τυπικό κορίτσι του νότου που τυγχάνει να είναι και ερασιτέχνισσα reporter, τον Ellis, έναν πολυλογά μηχανικό, και τον Nick, έναν γνωστό τζογαδόρο που του αρέσουν τα λευκά κουστούμια και η καλή ζωή. Κρίνοντας μία μία τις προσωπικότητες των νέων επιζώντων, μπορούμε πολύ εύκολα να συμπεράνουμε ότι ως χαρακτήρες εμπεριέχουν περισσότερη ζωντάνια και είναι πιο… ομιλητικοί σε σύγκριση με τους survivors του πρώτου μέρους. Ωστόσο, πέραν των επιζώντων, προσθήκες έχουμε και στην αντίπερα όχθη, με τα special zombies να αυξάνονται και να πληθύνονται! Συγκεκριμένα, στα Witch, Boomer, Hunter, Tank και Smoker προστίθενται τρεις νέοι «φίλοι», οι οποίοι μεγαλώνουν τον πονοκέφαλο των survivors. Ειδικότερα, στο Left 4 Dead 2 κάνει το ντεμπούτο του ο Charger, ένας μολυσμένος που ξεχωρίζει για το τεράστιο χέρι που δύναται να χτυπά και να εκσφενδονίζει τους παίκτες μέτρα μακριά, ο Spitter, ένα βρομερό zombie που ξερνά μπάλες μεταλλαγμένου οξέος που μπορούν να μολύνουν τους survivors, και, τέλος, ο Jokey, ένα ενοχλητικό zombie που πηδά στο κεφάλι ενός survivor, οδηγώντας τον όπου εκείνο θέλει και ρίχνοντάς τον είτε πάνω στις ορδές των μανιασμένων zombies που βρίσκονται εκεί κοντά είτε σε κάποια παγίδα που έχει θέσει ο A.I. Director. Εκτός από τις προαναφερθείσες τρεις προσθήκες, όμως, και οι ανώνυμες ορδές των zombies έχουν αλλάξει προς το «καλύτερο». Αυτό που διαπιστώσαμε είναι ότι στο L4D 2 υπάρχουν μοναδικά zombies σε κάθε campaign. Για παράδειγμα, υπάρχουν zombies που φέρουν ειδική εξάρτυση που τα κάνει σχεδόν άτρωτα στην επίθεση με σφαίρες από μπροστά και άλλα που φορούν μία ειδική στολή βιολογικού πολέμου που τα καθιστά άτρωτα στη φωτιά! Ενώ στο πρώτο Left 4 Dead μπορούσατε να γαζώσετε με χαρακτηριστική άνεση τα άμυαλα zombies που σας ορμούσαν, εδώ τα πράγματα δυσκολεύουν αρκετά.